對于國內(nèi)近20篇醫(yī)學專業(yè)論文證實尼美舒利存在嚴重肝損害等不良反應(yīng)的事實，康芝藥業(yè)方面日前回應(yīng)媒體稱，“報道純屬無中生有”。
實際上，本報2月14日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機》尼美舒利致20例肝損害一文中所引用的論文題目及內(nèi)容，絕大部分在康芝藥業(yè)的招股說明書中能找到(詳見康芝藥業(yè)招股說明書第80-87頁《關(guān)于公司主導產(chǎn)品瑞芝清(尼美舒利顆粒)安全性的核查》一欄的資料來源列表)，且康芝藥業(yè)招股說明書中引用的資料有部分記者并未收集。
記者經(jīng)過更嚴謹?shù)恼{(diào)查還發(fā)現(xiàn)，康芝藥業(yè)在尼美舒利安全性問題上采取雙重標準，刻意將歐美國家針對成人關(guān)節(jié)炎等用藥安全的評價混淆為兒童發(fā)熱用藥的安全，并且在招股說明書和對外宣傳中不斷重復強調(diào)尼美舒利較同類藥更“安全可靠”。
另一方面，針對康芝藥業(yè)反復提及的“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報”的解釋，其可靠性有待商榷。
本報記者從多個省市的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上查出，江蘇、安徽等省內(nèi)均有多例尼美舒利不良反應(yīng)的病例披露；另有媒體披露山西、河北兩省的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公開證實省內(nèi)分別有86和59例尼美舒利不良反應(yīng)報告。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁也曾引用廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的數(shù)據(jù)，顯示尼美舒利的不良反應(yīng)病例高達1199例，其中28例為嚴重。
值得注意的是，除了中國，目前世界上少有國家在兒童中推廣使用尼美舒利，歐盟已于2007年禁止12歲以下兒童使用尼美舒利，美國則未批準兒童用藥。而國家醫(yī)學權(quán)威著作《新編藥物學》最新版中并沒有標注可用于兒童。
更令人尋味的是，康芝藥業(yè)瑞芝清(尼美舒利顆粒)批準文號為：國藥準字H20020137，其審批的2002年，正好是已處決前藥監(jiān)局局長鄭筱萸主政期間。
法院指控“鄭筱萸在1997年中至2006年年底擔任國家藥監(jiān)局局長等職務(wù)期間，于2001年到2003年，擅自降低審批藥品標準，其后被揭發(fā)部分藥廠虛報藥品資料，其中六種是假藥”(詳見百度百科相關(guān)條目)
。
據(jù)第一創(chuàng)業(yè)證券巨國賢透露，2010 年上半年康芝藥業(yè)瑞芝清銷量將近3 億袋，第三季度銷量近2.2
億袋，保守預計第四季度銷量將達到2.2億袋。
2010年總銷售估計為7.4億袋，同比增長26%。這意味著全國近2.5億兒童在2010年人均服用了近3袋可能導致肝、腎功能衰竭，多臟器功能不全綜合征等不良反應(yīng)的退燒藥。在當今絕大部分家庭有且只能有一個孩子的現(xiàn)實下，這又意味著什么？
好在，目前成都、深圳等地已經(jīng)下架兒童退燒藥尼美舒利，部分省級城市的三甲醫(yī)院的兒科也強調(diào)不主張使用，但地市、縣、鄉(xiāng)級仍然不需要處方可以輕易買到。
1.安全性誤區(qū)：成人安全=兒童安全？
2月14日，康芝藥業(yè)發(fā)布澄清公告回應(yīng)本報當日18版《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機》一文指，“該報道的內(nèi)容與事實嚴重不符，如文中提及的嚴重肝損害、死亡病例等內(nèi)容，……根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》，近十年來在我國沒有尼美舒利相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報，我司產(chǎn)品瑞芝清上市九年來，從未發(fā)生過嚴重不良反應(yīng)。”
康芝藥業(yè)相關(guān)高管同時對《時代周報》表示，“懂藥的人一眼就看出，報道純屬無中生有�！痹摳吖芡瑫r強調(diào)，“事實上另一半報道是，芬蘭、西班牙在2004年已恢復使用，而且，歐洲藥品評價署(EMEA)分別在2003年和2007年兩次對尼美舒利進行了再評價，評價結(jié)果肯定了尼美舒利具有良好的益/損特性，是安全和有效的藥物。”
對于康芝藥業(yè)的回應(yīng)，記者查閱了歐洲藥品評價署的評估報告，部分原文如下：2006年10月16-19日，歐洲藥品管理局(EMEA)審查了包括尼美舒利在內(nèi)的非選擇性非甾體抗炎藥(NSAIDs)安全性問題，委員會得出以下結(jié)論：非選擇性NSAIDs是治療關(guān)節(jié)炎和疼痛的重要藥物；當按照說明書的方法使用，非選擇性NSAIDs的總體效益大于風險。
2007年5月27日愛爾蘭因6例肝損傷報告而停售尼美舒利，同年10月9日上海醫(yī)藥(20.41,0.07,0.34%)工業(yè)研究院研究員許關(guān)煜在《醫(yī)藥導刊》發(fā)表EMEA通告譯文《歐洲藥品局建議限用尼美舒利制劑》指出，9月21日，EMEA就愛爾蘭停售事件得出結(jié)論，尼美舒利制劑利大于弊，即得益大于風險。但是必須把握使用的持續(xù)時間，并限制使用。譯文同時強調(diào)，尼美舒利“在一些歐盟成員國獲得授權(quán)，治療急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)�！�
從歐洲藥品管理局兩次的評估來看，尼美舒利制劑“利大于弊”的適應(yīng)癥在于“關(guān)節(jié)炎和疼痛”，兩次結(jié)論并沒有提及在發(fā)熱尤其是兒童發(fā)熱癥上尼美舒利“得益大于風險”！以歐美國家學術(shù)上的嚴謹措辭，如果發(fā)熱或兒童發(fā)熱癥上尼美舒利是安全的，相信歐洲藥品管理局斷不會連續(xù)兩次遺漏不提。
而“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”等癥主要發(fā)生在成年人身上，也就是說，歐盟藥品管理局評估后認為，成年人在治療“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”時使用尼美舒利“總體效益大于風險”，但必須限制時間，“最長不能超過15天”，兒童的關(guān)節(jié)炎和疼痛治療并未單獨提及。
不過，在2010年11月26日央視報道的2010年兒童安全用藥國際論壇上，專家介紹，2007年歐盟藥品審評局發(fā)出了全面禁止尼美舒利12歲以下兒童禁用，并在說明書中強調(diào)造成嚴重肝臟損害風險的特別示。在美國，尼美舒利在兒童中的使用從未得到過批準。另據(jù)了解，葡萄牙早在2004年就已停止尼美舒利的兒科使用。
在此，暫不深究在歐美被禁用于兒童的藥物為何在中國可用于兒童，且廣泛使用與歐美未批準的適應(yīng)癥發(fā)熱上，單就康芝藥業(yè)以歐洲藥品管理局的安全評估結(jié)論來強調(diào)瑞芝清的安全就存在“偷梁換柱”的嫌疑。
以主要治療成年人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的限制性安全標準來等同于治療兒童發(fā)熱的安全性，稍有常識的人都知道其間的不合理性。
實際上，康芝藥業(yè)自身也反復強調(diào)成人與兒童用藥安全標準的差異，并以此為競爭力。
且看康芝藥業(yè)《招股說明書》第67頁，談及我國兒童用藥現(xiàn)狀時指出，“許多消費者也錯誤地把兒童用藥成人化。目前，我國兒童用藥在以成年人用藥來代替時，經(jīng)常需要將藥片平均分成2份或更多的份。倘若分片不均勻?qū)е掠盟幜窟^多易引起患兒的不良反應(yīng)，過少則病情得不到控制，不僅影響療效而且還容易污染藥物。同時，當前國內(nèi)一些藥物的劑型規(guī)格不完整，甚至不適合兒童臨床需要，因此給患兒治療帶來一些困難�！薄霸�2009年，我國全部的兒童用藥中仍有50%左右是以成人用藥品減半給兒童使用�！�
第77頁強調(diào)“質(zhì)量和安全是兒童用藥的根本”時描述，“由于兒童身體發(fā)育不完善，內(nèi)臟器官比較脆弱，對藥物的反應(yīng)與成人有所不同，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴重后果。因此，無論是國家對兒童用藥行業(yè)的審核和監(jiān)管，還是醫(yī)生和患兒家長對兒童用藥產(chǎn)品的選擇，質(zhì)量和安全都是最主要考慮的因素�！�
可見，在涉及自身兒童用藥設(shè)計、生產(chǎn)的專業(yè)化時，康芝藥業(yè)極為反對以成人標準來衡量兒童，甚至于同樣治療發(fā)熱，用成年人用藥的藥片分成2份，都有可能因為“分片不均勻?qū)е掠盟幜窟^多易引起患兒的不良反應(yīng)，過少則病情得不到控制，不僅影響療效而且還容易污染藥物”。并且強調(diào)，“兒童身體發(fā)育不完善，內(nèi)臟器官比較脆弱，對藥物的反應(yīng)與成人有所不同，兒童用藥一旦不慎便很有可能造成嚴重后果”。
而如今，當出現(xiàn)藥物嚴重不良反應(yīng)時，康芝藥業(yè)反而理所當然地將主要治療成人“關(guān)節(jié)炎和疼痛”的標準用在兒童的發(fā)熱治療上。意即，芬蘭、西班牙都已經(jīng)恢復使用尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”，歐洲藥品管理局也多次審查尼美舒利治療“關(guān)節(jié)炎和疼痛”“具有良好的益/損特性，是安全和有效的藥物”；那么，在中國用于治療兒童發(fā)熱當然也是“安全和有效的藥物”，倘若認為不安全就“純屬無中生有”。
如此明顯的雙重標準手法，運用得如同美國佬般熟練。而究竟尼美舒利安全性究竟如何，是否真如康芝藥業(yè)反駁的“國內(nèi)外文獻及大量事實證明尼美舒利是安全的藥物”，甚至像尼美舒利說明書中提及的“罕見本品引起嚴重肝損傷的報道，致死性報道更為罕見”？
央視此前的報道已經(jīng)指出，根據(jù)中國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)，尼美舒利在中國上市的6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生，甚至有數(shù)起亡病例。而本報《康芝藥業(yè)主業(yè)或遭遇危機》也指出國內(nèi)已經(jīng)有近20篇醫(yī)學專業(yè)論文報道了20例尼美舒利導致肝損害，甚至肝、腎功能衰竭，致死病例。
需要強調(diào)的是，記者引用的上述醫(yī)學論文在康芝藥業(yè)的招股說明書大部分都有記載。該公司招股說明書第80-87頁詳細論證了瑞芝清(尼美舒利顆粒)的安全性，其間引用了23次，16篇國內(nèi)外醫(yī)學論文，其中9篇與記者引用的論文雷同。
康芝藥業(yè)在此強調(diào)了尼美舒利的“肝臟不良反應(yīng)，即在治療劑量下可能導致10%的患者出現(xiàn)肝臟輕度受損的生化異�！薄２φ撐摹赌崦朗胬饑乐馗螕p傷致死尸檢1例》中的病例進行了詳細分析，指出“文章作者認為患者主要死亡原因是由于急性肝壞死導致的多臟器功能衰竭”，并強調(diào)“此病例治療不符合……尼美舒利使用指導要求，且文章作者……沒有得出結(jié)論性意見”。但實際上，該文作者明確指出，患兒在服用瑞芝清(尼美舒利顆粒劑)的“同時服用了另一種對肝、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對于肝臟的損害作用”，也即，瑞芝清是致死的主因，酚偽麻黃片(II)僅是幫兇，但康芝藥業(yè)招股說明書未提及此處。
而2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫(yī)學院學報》上，石家莊解放軍260醫(yī)院兒科王紅艷等4人披露《尼美舒利導致新生兒多臟器功能損傷1例》指，一僅4日患兒因發(fā)燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)僅2次，次日，患兒黃疸，進行性顏面及全身水腫，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷。2009年02期《兒科藥學雜志》上暨南大學附屬第一醫(yī)院徐婧、柳國勝《尼美舒利致猩紅熱樣藥物疹1例》一文也披露，1歲5個月女患兒入院前2d發(fā)熱，入院前當天來我院門診就診，門診處方頭孢克肟、魚腥草、尼美舒利(瑞普樂，海南中瑞康芝制藥有限公司，批號080603)治療。僅服尼美舒利25mg，20
min后軀干部及臀部皮膚出現(xiàn)皮疹，伴有癢痛，30min后逐漸蔓延成片，呈非對稱性分布。患兒平素體健，無過敏史，尼美舒利所致猩紅熱樣藥疹診斷明確。
巧合的是，這兩則引發(fā)小兒多臟器功能損傷及猩紅熱樣藥疹的案例在康芝藥業(yè)招股說明書中未出現(xiàn)。招股說明書反而強調(diào)，“尼美舒利短期用藥非常安全，從大量檢測結(jié)果看，不會引起嚴重不良反應(yīng)，更沒有3天引起多臟器功能衰竭的案例”。海通證券等保薦中介機構(gòu)同時做出了證明承諾。
2.不良反應(yīng)零通報質(zhì)疑：漏報還是瞞報？
既然，央視及諸多的專業(yè)論文都證實過尼美舒利肝損傷的嚴重不良反應(yīng)病例，為何康芝藥業(yè)能提供“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》，近十年無尼美舒利不良反應(yīng)通報”的證據(jù)？
并且記者也并未在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上搜索到尼美舒利的國內(nèi)不良反應(yīng)信息。對此，該中心不良反應(yīng)監(jiān)測處的工作人員告訴記者，是否通報不良反應(yīng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心內(nèi)部有系統(tǒng)的評估體系，“解釋起來一個星期也說不清楚，總之最終要評估風險和效益比”。
而一位與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心有過接觸的藥企高管則向記者透露，“某一種藥品的不良反應(yīng)情況，是否通報取決于該中心，而一旦不良反應(yīng)情況被登記在國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫之后，信息將無法更改、刪除。但不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上的內(nèi)容則可以調(diào)整�！庇浾咦稍兌嗉夜P(guān)公司人士也表示，“有辦法將不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上涉及某種藥品的不良反應(yīng)信息撤除。”
因此，某種藥品在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中檢索的有無，還需要明確其檢索源是出自國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，或僅是中心網(wǎng)站內(nèi)容的搜索結(jié)果。從康芝藥業(yè)多次公告或聲明的內(nèi)容來看，其強調(diào)的“經(jīng)檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》(2001年11月～2010年3月)，沒有尼美舒利、對乙酰氨基酚、布洛芬三類藥品相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報”，來源于
海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010年4月初對該公司查詢申請的批復原文。在批復及公告中并未提及《藥品不良反應(yīng)信息通報》是否源自國家的數(shù)據(jù)庫。而事實上，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站上披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報》，除2010年月度數(shù)據(jù)完整外，其余年份僅見個別月份公布在線，數(shù)據(jù)的殘缺自然難以得到真實的檢索結(jié)果。對于此類細節(jié)問題，前述國家不良反應(yīng)監(jiān)測處的工作人員則表示，“沒有接受咨詢的義務(wù)，如是媒體采訪請走相關(guān)程序。”
除證據(jù)來源存疑，記者注意到，國家藥品不良反應(yīng)中心披露的《藥品不良反應(yīng)信息通報》，其全面性和權(quán)威性同樣透出諸多矛盾。
康芝藥業(yè)招股說明書第84頁披露，“根據(jù)廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的數(shù)據(jù)顯示，自2002年1月1日至2010年4月7日，在我國泛珠三角十省區(qū)域內(nèi)，尼美舒利”的不良反應(yīng)情況為：嚴重不良反應(yīng)28例，一般不良反應(yīng)1171例，合計1199例。其中，治愈628例，好轉(zhuǎn)567例，有后遺癥4例。
這與此前央視報道，“根據(jù)中國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)，尼美舒利在中國上市的6年里，已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件的發(fā)生，甚至有數(shù)起亡病例”不謀而合。此外，山西和河北的省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心日前也分別對當?shù)孛襟w透露：從2004年至今，山西省已經(jīng)發(fā)生了86例尼美舒利不良反應(yīng)病例；河北2010年全省范圍也接到59例關(guān)于尼美舒利用后的不良反應(yīng)報告。最新消息則顯示，鄭州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心表示，2010年鄭州市有兩例尼美舒利導致的不良反應(yīng)；湖南省藥監(jiān)局相關(guān)負責人透露，曾接到尼美舒利不良反應(yīng)報告，涉及片劑、膠囊、顆粒等劑型，未有死亡病例報告。
浙江省省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心辦公室主任陳志根更向記者介紹，早在2007年，浙江就開始關(guān)注到“尼美舒利”的副作用。2010年，“尼美舒利”的副作用越來越明顯，浙江對全省發(fā)出了警示，并建議主要醫(yī)療機構(gòu)不再使用“尼美舒利”。2010年，浙江全省“尼美舒利”不良反應(yīng)只有2例。2009年1月1日至今，浙江省共收到“尼美舒利”不良反應(yīng)報告25例，嚴重的有4例，包括2例白細胞減少、2例肝功能損傷。
然而，奇怪的是，記者在國家、廣東、山西和河北省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的網(wǎng)站上并未搜索到相關(guān)的報告或數(shù)據(jù)信息。
根據(jù)2004年3月4日發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(局令第7號)第六條第二款、第九條第四款和第二十四條之規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理局負責“通報全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測情況”；國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心履行“組織藥品不良反應(yīng)宣傳、教育、培訓和藥品不良反應(yīng)信息刊物的編輯、出版工作”；根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分析評價結(jié)果，“國家食品藥品監(jiān)督管理局可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當撤銷該藥品批準證明文件，并予以公布”。
但前述提到的多處不良反應(yīng)中心的數(shù)據(jù)均未被國家《藥品不良反應(yīng)信息通報》通報，也未有其他形式的公示，如果康芝藥業(yè)提供的檢索結(jié)果屬實。相較于國外，比如愛爾蘭6例肝損傷即可暫停銷售的不良反應(yīng)監(jiān)測情況，在尼美舒利問題上，不良反應(yīng)的監(jiān)測記錄成了只有不良反應(yīng)監(jiān)測中心內(nèi)部人員掌握的“特權(quán)”資料或只有在專業(yè)會議才能披露。
又或者說，在國內(nèi)的監(jiān)測體系下，20例公開的嚴重肝損傷等不良反應(yīng)，至少2人死亡的事實都不足以上升到載入《藥品不良反應(yīng)信息通報》向全國公開發(fā)布的地步？而在2006年12月4日，《中國醫(yī)學論壇報》披露，葡萄牙波爾圖Geral
de
SantoAntonio醫(yī)院Teixeira等報告，一例50歲婦女發(fā)生急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)，被認為與服用尼美舒利有關(guān)�！把芯空哒J為，醫(yī)學文獻中之前尚未有關(guān)于尼美舒利誘發(fā)AGEP的報告，建議將尼美舒利加入可導致這種嚴重不良反應(yīng)的藥物名單中�！�
似乎，國內(nèi)的數(shù)千尼美舒利不良反應(yīng)病例在公開的急迫性上都抵不上葡萄牙的一例AGEP。
是漏報還是另有隱情，又或者是國內(nèi)現(xiàn)行的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系有待改進？但是，仍然有部分的省市監(jiān)測中心在其網(wǎng)站公開了尼美舒利導致不良反應(yīng)的案例。
江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站披露，一女患者因骨質(zhì)增生《口服尼美舒利致下肢淺靜脈炎1例》，發(fā)生時間為2005年。安徽省食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站則有三次不良反應(yīng)信息披露：《安徽省第三季度ADR信息分析及用藥安全提示》一文指出，該省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005年第三季度共收到2448份藥品不良反應(yīng)病例報告表，其中鎮(zhèn)痛藥為79例次，包括口服尼美舒利片(合并用藥阿奇霉素、阿米卡星)引起急性腎衰竭；安徽省《宿松縣2007年上半年新的藥品不良反應(yīng)報告淺析》也表示，該縣共計收到新的藥品不良反應(yīng)報告57例，尼美舒利分散片為2例；《馬鞍山市2008年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析報告》(馬藥監(jiān)測中心[2009]2號)透露，該中心2008年上報的1639份不良反應(yīng)報告中有一例為尼美舒利分散片引發(fā)。
鄭州市兒童醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師高麗等醫(yī)生則向記者介紹，通過臨床，一些用過這種藥的兒童肝腎會有損傷�！敖鼛啄�，我們醫(yī)院不用這種藥了，因為副作用比較大�！�
綜上所述，業(yè)內(nèi)人士強調(diào)，在多方證據(jù)表明國內(nèi)已經(jīng)有較多的尼美舒利不良反應(yīng)，以及引發(fā)嚴重肝損傷病例存在的前提下，人們有理由懷疑康芝藥業(yè)單方面提供的《藥品不良反應(yīng)信息通報》檢索結(jié)論的可靠性和權(quán)威性。
2月14日晚間，記者以家長身份在深圳市多家藥店尋訪時，一位大型藥店的藥劑師直言，“實際上，我一直不主張兒童退燒用尼美舒利，在尼美舒利的不良反應(yīng)問題上，我覺得我們國內(nèi)是被掩蓋的�！�
3.國藥準字：鄭筱萸給的準生證？
尼美舒利的不良反應(yīng)是否被掩蓋已經(jīng)不重要，進一步的調(diào)查記者發(fā)現(xiàn)，康芝藥業(yè)瑞芝清在審批為兒童發(fā)熱用藥時就存在某種巧合。
記者注意到，人民衛(wèi)生出版社出版的《新編藥物學》里面對于尼美舒利的注解是：主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、手術(shù)后痛和發(fā)熱，上面并沒有標注可用于兒童。而記者購買的瑞芝清的說明書中赫然標注“兒童用藥僅用于1歲以上兒童，兒童常用劑量為每日5mg/kg，分2-3次服用”。
那么，歐盟全面禁止12歲以下兒童、美國未批準在兒童中使用的尼美舒利，為什么在中國可用于兒童，甚至初生的嬰兒？
康芝藥業(yè)在澄清公告中強調(diào)了其藥品的合法性，稱“瑞芝清(尼美舒利顆粒)是國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準生產(chǎn)和銷售的處方藥，批準文號為：國藥準字H20020137。公司嚴格按照GMP要求生產(chǎn)，質(zhì)量符合國家藥品標準”。
然而，從批文上可以看出，瑞芝清作為兒童用藥的審批時間為2002年，而這正好是已被處決前藥監(jiān)局局長鄭筱萸主政期間。
公開信息顯示，法院指控鄭筱萸在1997年6月—2006年12月?lián)螄宜幈O(jiān)局局長等職務(wù)期間，利用審批權(quán)，為8家制藥企業(yè)在藥品、醫(yī)療器械的審批等方面謀取利益；更于2001年到2003年，擅自批準降低藥品審批標準，經(jīng)后來抽查發(fā)現(xiàn)，包括部分藥品生產(chǎn)企業(yè)使用虛假申報資料獲得了藥品生產(chǎn)文號的換發(fā)，其中6種藥品竟然是假藥。2006年齊齊哈爾第二制藥有限公司(齊二藥)亮菌甲素注射液事件，以及安徽華源生物藥業(yè)有限公司“欣弗”注射液事件，導致十人死亡，多名病人出現(xiàn)腎功能衰竭。不久，鄭筱萸被中紀委“雙規(guī)”，并于2007年7月10日上午在北京被執(zhí)行死刑。
巧合由此產(chǎn)生，康芝藥業(yè)瑞芝清正好是在鄭筱萸擅自降低藥品審批標準的期間被批準，并且被作為治療兒童發(fā)熱的主打藥銷售。需要強調(diào)的是，在瑞芝清治療兒童發(fā)熱快十年后的今日，除窮人淪為試藥工具的印度外，記者也沒能找到國外關(guān)于尼美舒利在兒童發(fā)熱適應(yīng)癥上的任何臨床試驗文獻或數(shù)據(jù)，更沒有找到過國內(nèi)關(guān)于尼美舒利治療兒童發(fā)熱病癥的任何一期臨床試驗文獻或數(shù)據(jù)。現(xiàn)有能找到的國內(nèi)尼美舒利治療發(fā)熱的論文均為2005年以后的臨床觀察報告。
這是極其詭異的事情，醫(yī)藥界人士告訴記者，“在國外一種成熟藥物需要增加新的適應(yīng)癥，都必須經(jīng)過長達幾年的試驗論證，并需經(jīng)過監(jiān)管部門的嚴格審批。”國內(nèi)的制度同樣如此。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，新藥注冊一般需經(jīng)過臨床前基礎(chǔ)工作、新藥臨床研究審批、新藥生產(chǎn)審批等階段�！胺轮扑帒�(yīng)當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當參照有關(guān)技術(shù)指導原則選擇被仿制藥進行對照研究�！薄皩τ谝焉鲜兴幤犯淖儎┬�、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊則按照新藥申請的程序申報�！�
比如，2009年11月10日亞寶藥業(yè)(9.17,-0.07,-0.76%)(600351.SH)就曾公告稱，公司忍冬感冒顆粒對甲型H1N1
流感病毒治療效果與衛(wèi)生部推薦藥物達菲相當。但隨后被媒體證實新增藥效尚未完成試驗。
而尼美舒利的適應(yīng)癥，2006年歐盟更新尼美舒利制劑說明書注明適應(yīng)癥為“急性疼痛的治療、疼痛性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療、痛經(jīng)”，其后歐美藥品管理局的多次安全審查中也只被提及“急性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥候和原發(fā)性痛經(jīng)”，均未提及發(fā)熱，更不可能明確兒童發(fā)熱。在國內(nèi)，尼美舒利治療發(fā)熱適應(yīng)癥被明確是在2008年，該年6月國家食品藥品監(jiān)督管理局修改尼美舒利口服制劑說明書時，較舊版適應(yīng)癥新增“本品為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用”。一位醫(yī)生朋友告訴記者，在2007年時，廣東白云山(17.92,0.47,2.69%)制藥總廠生產(chǎn)的尼美舒利說明書就強調(diào)：該藥的“兒童用藥安全性尚未建立”。
由此可見，在國內(nèi)，尼美舒利治療兒童發(fā)熱為事后追認的適應(yīng)癥，在法律程序上本末倒置了，比如瑞芝清應(yīng)該先由2002年批準發(fā)熱適應(yīng)癥再臨床推廣，實際卻變?yōu)?002年臨床推廣多年后2008年才被批準治療發(fā)熱。并且，這種既成事實的推廣并未實施臨床試驗。
作為取得批準文號較早的藥品，康芝藥業(yè)在介紹瑞芝清時同樣缺少臨床試驗數(shù)據(jù)部分。在招股說明書中，瑞芝清有關(guān)臨床試驗的內(nèi)容只有第18頁的“對胃腸道的副作用小，耐受性好，在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗中的療效與對照藥相比具有效果快、作用強、維持時間長、安全可靠等優(yōu)點，已越來越受到醫(yī)生和患者的認可”；以及第80頁的“在近年來對這三種系列藥品進行對比研究的臨床學術(shù)文獻中認為，尼美舒利在治療兒童發(fā)熱各種癥狀的臨床試驗中要優(yōu)于對乙酰胺基酚和布洛芬，具有效果快、作用強、維持時間長和安全可靠等優(yōu)點，值得推廣”，從表述來看明顯地將后期的臨床運用經(jīng)驗歸結(jié)為前期臨床試驗數(shù)據(jù)。
一種擅自增加兒童發(fā)熱適應(yīng)癥，且適應(yīng)癥沒有得到國家法規(guī)承認，更沒有臨床試驗數(shù)據(jù)支撐，又正好是鄭筱萸擅自降低藥品審批標準期間，如此的國藥準字，與鄭筱萸的關(guān)聯(lián)恐怕并非巧合吧。
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第126條規(guī)定，未按照要求完成IV期臨床試驗的、未按照規(guī)定進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的、經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價屬于療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的、按照《藥品管理法》的規(guī)定應(yīng)當撤銷藥品批準證明文件的、未按規(guī)定履行監(jiān)測期責任的等情形的藥品批準文號到期將不予再注冊。
或許，以瑞芝清等為代表的兒童退燒藥尼美舒利，在未來都可能面臨無法注冊的風險。
4.第三終端真相
既然包括瑞芝清在內(nèi)的尼美舒利發(fā)熱適應(yīng)癥在2008年以前為“非法”，又是如何推廣位兒童專用退燒藥的？
2001年蔣慶東的《尼美舒利(孚美舒)市場推廣淺析》一文或可看出端倪。該文指出，尼美舒利市場已進入成熟期，競爭激烈，且當前解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥品種多，市場壁壘太多。因此，在中國的國情下，零售市場的運作仍有賴于廣告的宣傳，這里廣告不僅指電視廣告，還包括宣傳資料等，“我們的宣傳主題是什么，產(chǎn)品訴求點是什么，要重新提煉，僅僅解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎是不行的，同類藥太多了”。此外，“產(chǎn)品說明書及宣傳資料中‘僅用于成人’不利于推廣與上量”。
這可能是一篇論文或者是建議書，雖然沒有什么權(quán)威性，但是，從一個方面反映了這個“僅用于成人”的藥品，是怎么被推廣給兒童使用的。
正是由于得力的市場推銷，尼美舒利被宣傳成為“抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱首選”。在藥品說明書上，尼美舒利“退熱速度快，僅有最少的副作用”的字句被廣泛采用，而歐美藥品說明書中肝、腎毒性，可能損害女性的生育能力等副作用則未被提及；肝功能損害患者，12歲以下兒童禁用，在瑞芝清的說明書中也被放寬為“肝功能損害者”，不良反應(yīng)只有“胃灼熱、惡心、胃痛、皮疹等，但一般較輕等”。
尼美舒利在我國的宣傳，不僅是對經(jīng)銷商，也包括醫(yī)生和病人，基本上都是這樣一種基調(diào)。這直接導致了尼美舒利的濫用：由于“退熱效果好”已被不少小的診所當成了小兒退熱的首選藥。雖然該藥屬于處方藥，不少家長卻把它當成為家中常備藥。上文中的致死案例即為自行購買服用瑞芝清等藥所致。陜西中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例分析》一文更指，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例，日齡最小9d，最大25d，平均日齡16d，5例患兒于發(fā)熱后服用尼美舒利顆粒后出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，急性腎衰1例，急性腎功能不全4例。
尼美舒利作為兒童退燒藥被濫用，與康芝藥業(yè)等企業(yè)的營銷策略也有關(guān)。公開資料顯示，在最初的沖擊三甲等醫(yī)院失敗后，康芝藥業(yè)將目標調(diào)整為二甲以下醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生中心和衛(wèi)生站等所謂第三終端，主要包括廣大農(nóng)村和城鎮(zhèn)居民社區(qū)藥品銷售市場。
康芝藥業(yè)將沖擊三甲醫(yī)院失敗的原因歸結(jié)為競爭對手為國外的進口藥品，但實際情況可能并非如此。2月15日，《三湘都市報》引述湘雅醫(yī)院藥劑科藥品不良反應(yīng)監(jiān)測室副主任藥師張贊玲的話稱，兒童退燒藥方面，三甲醫(yī)院根本不使用尼美舒利，該院有這種藥也是片劑，根本沒有進過顆粒沖劑。近日，上海、成都、重慶等地的三甲醫(yī)院也都紛紛表示兒科未推薦使用尼美舒利。
有廣州醫(yī)藥公司人士認為，康芝藥業(yè)瑞芝清在三甲醫(yī)院未打開銷路，可能與三甲醫(yī)院對藥品相對嚴格的監(jiān)控有關(guān)。而轉(zhuǎn)戰(zhàn)城鎮(zhèn)及農(nóng)村，由于信息落后、專業(yè)化氛圍不濃，再加上到位的宣傳，尼美舒利的肝毒性等副作用較容易被忽視，即便發(fā)生不良反應(yīng)事件也較容易掩蓋�！巴岽蛘�，較好的退熱效果迅速受到了這些“落后”地區(qū)的歡迎。從這個角度來看，去年康芝藥業(yè)上市前后被指“殘害農(nóng)村小孩”的言論并非空穴來風。而為了上市謀求更高的估值，第三在終端的概念橫空出世，并被作為康芝藥業(yè)的主要競爭力之一廣為強調(diào)�！皩嶋H上，此前醫(yī)藥市場并沒有第三終端之類的劃分�！边@位人士強調(diào)。
“康芝藥業(yè)瑞芝清最開始是走醫(yī)院處方藥線路的，后來放寬到了藥店系統(tǒng)，最初需要憑處方購買，后來不需要處方也能買到�！痹撫t(yī)院公司人士指出，“康芝藥業(yè)的這一做法在一定程度上助長了尼美舒利的濫用�！�
近日，有報道指尼美舒利不良反應(yīng)被曝光后，在青島部分藥店尼美舒利仍然被推薦為嬰兒使用。而在大部分的地市、縣鄉(xiāng)地區(qū)，尼美舒利的購買依然十分方便，比如廣東的多個地級市記者均可以托人買到兒童退燒藥瑞芝清。