被業(yè)界稱為“新一代藥王”的GLP-1藥物正吸引眾多藥企布局，研發(fā)進度居前的博瑞醫(yī)藥（688166.SH）近日披露其GLP-1藥物“BGM0504注射液”（減重適應癥）Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。
根據(jù)公司披露的臨床試驗數(shù)據(jù)，BGM0504無論是在體重、腰圍等核心減重指標，還是在安全性及耐受性等指標方面均表現(xiàn)良好，BGM0504治療非糖尿病的超重或肥胖的Ⅱ期臨床試驗達成預期目標。目前，BGM0504注射液Ⅲ期臨床正處于受試者招募階段。
“BGM0504的降糖、減重Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)出來后，給了我們巨大信心，公司未來將投放更多資源，加大BGM0504研發(fā)力度，不局限于雙靶點研發(fā)，加快產(chǎn)品迭代，積極參與全球競爭。”10月15日，博瑞醫(yī)藥一位負責人告訴記者，公司在各個目標市場都會有專利布局，目前在中國的專利已獲授權(quán)。
核心療評指標優(yōu)勢明顯
GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1）是一種由腸道L細胞分泌的多肽激素，主要在進食后釋放。它在調(diào)節(jié)血糖水平、促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空以及增加飽腹感等方面發(fā)揮重要作用。國外GLP-1賽道先行者——諾和諾德、禮來已取得巨大商業(yè)成功，相關(guān)產(chǎn)品主要應用于降糖、減重兩大適應癥。
2023年，司美格魯肽（諾和諾德）銷售額約218.7億美元，同比增長88.8%。其中，口服降糖Rybelsus銷售額28.1億美元，同比增長65.9%；注射降糖Ozempic銷售額為143.6億美元，同比增長60.2%；減重適應癥Wegovy銷售額47億美元，同比增長406.5%。同一年，雙靶點GLP-1/GIP替爾泊肽（禮來）銷售額為53.39億美元，同比增長10.05倍。其中，降糖適應癥Mounjaro銷售額51.63億美元，同比增長9.69倍；2023年11月8日才獲批上市的減重適應癥Zepbound銷售額達到1.76億美元。
圖：禮來公司2023年產(chǎn)品收入情況（單位/百萬美元） 資料來源：公司年報
作為一家參與國際競爭的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，BGM0504注射液是博瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙靶點藥物，公司同時開展針對2型糖尿病治療及減重適應癥的臨床試驗。BGM0504注射液全生命周期研發(fā)投入預計為35676萬元，截至2024年6月末已投入8502.33萬元，已投入部分全部作費用化處理。BGM0504注射液III期尚需2億余元的研發(fā)投入。
10月14日，公司披露了BGM0504減重適應癥Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)。II期臨床試驗共納入了120例中國非糖尿病的超重或肥胖受試者，各組在體重、腰圍、BMI等方面的基線特征基本均衡。
試驗初步結(jié)果顯示，BGM0504注射液5mg、10mg、15mg劑量組受試者，每周給藥1次、給藥26周-30周后的整體耐受性、安全性良好，各劑量組受試者在體重、腰圍等核心減重指標方面均明顯優(yōu)于安慰劑組（p<0.0001）；以及各劑量組受試者在次要療評指標方面，如心血管代謝風險指標、增加胰島素敏感性的相關(guān)指標、患者結(jié)局報告指標等較基線均有改善，且優(yōu)于安慰劑組。
以減重核心指標“體重”為例，BGM0504注射液此次臨床試驗分為5mg組、10mg組和15mg組等三個劑量組，分別統(tǒng)計目標劑量給藥第4周、第12周、第24周時三個劑量組體重較基線的平均降幅百分比（扣除安慰劑）。
試驗結(jié)果顯示，BGM0504注射液5mg、10mg和15mg各劑量組均在體重、腰圍等核心減重指標方面表現(xiàn)優(yōu)異。其中，當目標劑量給藥24周時，扣除安慰劑效應后15mg劑量組受試者的平均體重降幅達18.5%，腰圍平均降幅達13.4cm。此外，BGM0504注射液各劑量組在目前給藥周期內(nèi)，體重和腰圍等核心指標仍在進一步降低，尚未達到平臺期，這意味著，隨著治療周期的延長，減重效果還會進一步提升。
圖：GLP-1RA周制劑各高劑量組體重較基線平均變化對比 資料來源：各公司公開資料整理
結(jié)合查詢公開報道的數(shù)據(jù)，司美格魯肽和替爾泊肽等在國內(nèi)外開展的相關(guān)減重研究在52周、68周甚至72周時方可達到腰圍平均縮小9-14cm的效果，而BGM0504在26周-30周內(nèi)即可相對于基線有更好的腰圍改善。
在次要療評指標方面，BGM0504在心血管代謝風險指標（血壓、血尿酸、甘油三酯/總膽固醇/低密度脂蛋白膽固醇等）、增加胰島素敏感性的相關(guān)指標（空腹血糖/空腹胰島素）、患者結(jié)局報告指標（體重對生活品質(zhì)的影響量表）等方面也取得積極成效，各試驗組較基線均有改善，且優(yōu)于安慰劑組。
安全性和耐受性良好
藥物的安全性及耐受性是藥物開發(fā)和臨床應用中的兩個關(guān)鍵方面。安全性主要關(guān)注藥物對人體的潛在危害，而耐受性則關(guān)注人體對藥物的反應性逐漸減弱的現(xiàn)象。
數(shù)據(jù)顯示，BGM0504注射液在每周給藥1次、5mg-15mg劑量下連續(xù)給藥26周-30周的整體安全性和耐受性良好，與其他腸促胰島素類藥物基本一致，所發(fā)生的不良事件絕大多數(shù)為1-2級，且大多未經(jīng)干預即可恢復。整個試驗過程中未發(fā)生任何低血糖事件和其他非預期不良反應，以及未發(fā)生導致劑量下調(diào)和導致退出試驗的不良反應。
據(jù)了解，GLP-1藥物的TEAE（治療中出現(xiàn)的不良事件）發(fā)生率為80%-90%，主要包括胃腸道反應（GI）、注射部位反應、心率增加、低血糖反應的風險以及急性胰腺炎的風險等。此次臨床試驗中BGM0504注射液5mg/10mg/15mg劑量組目標劑量在經(jīng)過相對較短的2ｗ/4w/6w滴定周期VS替爾泊肽12w/20w滴定周期VS司美16w滴定周期，GI相關(guān)的整體安全性亦有很好的可比性，基本相當。業(yè)內(nèi)人士預計，待Ⅲ期臨床試驗增加滴定周期后，BGM0504注射液GI相關(guān)的AE發(fā)生率可能還會更低。
BGM0504注射液目前已完成的降糖和減重的系列I/II期試驗當中，一共有200多例受試者參與，沒有一例是因為不良反應導致退出，且出現(xiàn)胃腸道一級不良反應后，基本不用服藥也能很快恢復。
此外，就減肥類創(chuàng)新藥而言，患者的感受非常重要。比如皮膚是否松垮，精神狀態(tài)是否良好，臨床使用周期會不會超過半年等。BGM0504注射液臨床感受指標的初步結(jié)果非常亮眼，各劑量組受試人員反應良好。
適應癥拓展?jié)摿︼@現(xiàn)
值得注意的是，BGM0504注射液目前僅針對降糖、減重兩個適應癥開展臨床試驗研究，但Ⅱ期的研發(fā)使得其適應癥拓展?jié)摿σ诧@現(xiàn)出來。
比如在血壓方面。之前單靶點、雙靶點的GLP-1藥物，針對SBP，60余項的meta分析顯示收縮壓下降大致1.8-4.8mmHg；低壓即舒張壓DPB的下降幅度會稍微更低一點。即使是替爾泊肽在中國人群上面略微有點增加，也只到了6-8個mmHg的極限。而BGM0504注射液的初步試驗數(shù)據(jù)能把高壓降到13-15mmHg、甚至更高且沒有低血壓的風險。
不僅如此，BGM0504注射液將高血壓患者的血壓降到正常水平后就不再繼續(xù)下降，把低壓降到70-80mmHg就不再降了。這顯示了BGM0504注射液在降壓適應癥方面也具備巨大的開發(fā)潛力。
對于GLP-1領(lǐng)域進行的其他布局，博瑞醫(yī)藥指出，公司在關(guān)注的GLP-1類產(chǎn)品迭代方向主要有以下幾類：
一是在藥物療效及減緩副作用上更進一步，比如減重幅度更大、反彈更溫和、減脂的同時維持肌肉，又比如引進更多的靶點讓藥物的作用分攤到各個靶點上，相應減少單個靶點的暴露量，減輕單個靶點導致的副作用等，這些都是產(chǎn)品可以迭代的方向。
二是在給藥途徑上有所突破，口服給藥是目前市場主流在努力探索的，公司認為多肽能做成高效的口服制劑也是一個值得去研究的方向。
三是用藥頻率具備差異化，例如一周一次取代一天幾次，提升患者依從性。公司對拉長給藥周期的制劑有些顧慮，對于代謝慢、對這類藥物敏感的個體，使用長效的緩釋制劑可能會經(jīng)歷更長的副作用反應時間，因此其他的給藥頻率是否適合尚待驗證；相反，對于代謝快、對這類藥物不太敏感的個體，使用長效的緩釋制劑后可能面臨間隔周期中有較長一段時間沒有藥物作用的現(xiàn)象，因此其他的給藥頻率具備的療效也尚待驗證。
四是適應癥拓展，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等。對此公司會有一個綜合的考慮，有些適應癥會去實際拓展，有些適應癥公司認為后續(xù)可以通過其他方式進行解決，例如阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），公司發(fā)現(xiàn)其實是和肥胖高度相關(guān)的，肥胖的病人可能基本都有OSA的問題，如果在減重中作為一個參數(shù)去觀察，而且如果有足夠的數(shù)據(jù)加以證明，這也不失為一個解決臨床需求的方法。此外，若是公司在現(xiàn)有適應癥開展過程中能夠發(fā)現(xiàn)新穎的、獨特的能夠解決臨床問題的點，即使沒有公司嘗試過，公司也會去進行嘗試。
盡管BGM0504注射液治療非糖尿病的超重或肥胖的II期臨床試驗初步結(jié)果達到預期目標，但最終的減重療效還需要后續(xù)大樣本量上受試者Ⅲ期確證性臨床研究來進一步確認。博瑞醫(yī)藥表示，公司在Ⅲ期臨床試驗中會繼續(xù)進一步觀察心血管代謝風險指標、胰島素敏感性、患者滿意度、體重對生活質(zhì)量的影響等指標，同時會對Ⅲ期方案進一步優(yōu)化和完善，通過Ⅲ期大樣本量數(shù)據(jù)來驗證II期所取得的積極進展。（記者 郭新志）
